Principal / Hypoplasie

L'angiotensine

L'angiotensine (grec. Angeion - vaisseau + lat. Tensio - tension) est un oligopeptide biologiquement actif qui augmente la pression artérielle. dans le corps, il est produit à partir d'α2-globuline sérique sous l'influence de la rénine rénine. Avec une diminution de l'apport sanguin rénal et une carence en ions sodium dans le corps, la rénine est sécrétée dans le sang, lequel est synthétisé dans l'appareil juxtaglomérulaire des reins. En tant que protéinase, la rénine affecte l'α2-globuline sérique (le soi-disant hypertensinogène) et un décapeptide appelé angiotensine 1 est séparé. Sous l'influence de la convertase (ACE), 2 acides aminés (leucine et histidine) sont séparés de la molécule physiologiquement inerte de l'angioténine I. octapeptide actif - l'angiotensine 2, qui a une activité physiologique élevée. Une grande partie de ces transformations se produisent lorsque le sang passe dans les poumons. Il convient de noter que l'angiotensine est rapidement détruite par les angiotensinases (en particulier les aminopeptidases), ce qui se produit en séparant les acides aminés de l'extrémité N-terminale de la molécule peptidique. Il est important de savoir que la demi-vie de l'angiotensine est de 60 à 120 secondes. Les angiotensinases sont présentes dans de nombreux tissus, mais leur concentration la plus élevée est dans les érythrocytes. En plus de ce qui précède, il convient d'ajouter qu'il existe un mécanisme pour la capture des molécules d'angiotensine par les vaisseaux des organes internes. Le complexe de substances biologiquement actives en interaction forme ce que l'on appelle le système rénine-angiotensine-aldostérone, qui intervient dans la régulation de la circulation sanguine et du métabolisme des sels d'eau.

L'angiotensine est soluble dans l'acide acétique glacial, dans l'eau et dans l'éthylène glycol, mais faiblement soluble dans l'éthanol, insoluble dans l'éthylchloroforme, l'éther; collapsus dans les fluides biologiques et dans un milieu alcalin contenant des angiotensinases; a une faible activité immunologique. L'angiotensine, contrairement à la noradrénaline, ne provoque pas la libération de sang du dépôt, et la force et la nature de l'effet vasoconstricteur dépassent de loin celles de la noradrénaline. Ce fait s'explique par la présence de récepteurs sensibles à l'angiotensine uniquement dans les artérioles précapillaires, qui sont situées de manière inégale dans le corps. Par conséquent, l'effet de l'angiotensine sur différents vaisseaux varie. L'effet presseur systémique se manifeste par une diminution du débit sanguin rénal, intestinal et cutané et une augmentation de celui-ci dans le cœur, le cerveau et les glandes surrénales. La potentialisation du myocarde ventriculaire gauche est un résultat secondaire des modifications des paramètres hémodynamiques. Cependant, il convient de noter que, dans des expériences sur les muscles papillaires, un léger effet de potentialisation direct de l'angiotensine 2 sur le travail du cœur a été constaté. De fortes doses d'angiotensine 2 peuvent provoquer un rétrécissement des vaisseaux cérébraux et cardiaques. L'angiotensine 2 a un effet direct sur le cœur et les vaisseaux sanguins et est médiée par des effets sur le système nerveux central et les glandes endocrines, augmentant la sécrétion de noradrénaline surrénale et d'adrénaline par les glandes surrénales, ce qui augmente les réactions sympathiques vasoconstricteurs et les effets sur la noradrénaline exogène. L'effet de l'angiotensine 2 sur les muscles intestinaux diminue en raison du blocage des effets cholinergiques du sulfate d'atropine et, inversement, est potentialisé par les inhibiteurs de la cholinestérase. Des réactions cardiovasculaires de base à l'angiotensine 2 se forment en raison de son effet direct sur les muscles lisses vasculaires. L'effet de pression de l'angiotensine 2 persiste après le blocage des récepteurs α-β et adrénergiques, après la dénervation du sinus carotidien et la coupure du nerf vague, bien que la gravité de ces réactions puisse varier de manière significative. L’influence du système nerveux sur la production d’angiotensine dans le sérum peut se manifester par le tonus des vaisseaux veineux, des fluctuations de la pression artérielle et éventuellement par des effets directs sur la production de rénine. Les nerfs adrénergiques se terminent près des cellules du complexe juxtaglomérulaire.

Fonctions physiologiques de l'angiotensine 2 dans le corps:

  1. maintenir la pression artérielle à un niveau normal malgré les différences d’apport en sodium dans le corps;
  2. prévention d'une forte diminution de la pression artérielle;
  3. régulation de la composition du fluide extracellulaire, en particulier des ions sodium et potassium.

L'angiotensine 2 active la biosynthèse de l'aldostérone dans les glandes surrénales et, à son tour, la réabsorption des ions sodium dans les reins et entraîne un retard de ces derniers dans l'organisme. L'angiotensine 2 augmente la production de vasopressine (ADH), qui contribue à la préservation de l'eau dans le corps, car elle affecte les processus de réabsorption rénale de l'eau. Dans le même temps, l'angiotensine 2 provoque la sensation de soif. L'angiotensine 2 est un facteur important qui contribue au maintien de l'homéostasie du corps dans les conditions de perte de liquide, de sodium et de réduction de la pression artérielle. L'augmentation de l'activité du système rénine-angiotensine affecte la pathogenèse de certaines formes d'hypertension artérielle, de maladie coronarienne, d'insuffisance cardiaque, de troubles de la circulation cérébrale, etc. ventricule, ainsi que les parois des vaisseaux sanguins. En pharmacothérapie de ces maladies cardiovasculaires, il est très important de supprimer l'effet de l'angiotensine 2 sur les organes cibles, ce qui est obtenu en utilisant des β-bloquants (inhibiteurs de la libération de rénine dans les reins et, en conséquence, la formation d'un produit intermédiaire, l'angiotensine 1), en utilisant des inhibiteurs de l'ECA (captopril). énalapril, lisinopril, périndopril, moxipipril, etc.), des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (losartan, valsartan). De plus, des préparations d'angiotensine 2 (angiotensinamide) sont utilisées en tant que médicaments antihypotenseurs.

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Angiotensine 1 et 2

Il existe un concept du système rénine-angiotensine-aldostérone.

  • la rénine et l'angiotensine sont des hormones produites dans les reins;
  • aldostérone - hormone surrénale. Les glandes surrénales sont une paire de petites glandes endocrines situées au-dessus des reins et composées de deux couches - la corticale externe et la corticale interne.

La fonction principale de ces trois hormones (rénine, angiotensine, aldostérone) est de maintenir un volume constant de sang en circulation. Mais ce système joue un rôle de premier plan dans le développement de l'hypertension rénale.

Le sang qui pénètre dans les reins contient une protéine appelée angiotensinogène. L'hormone rénine agit sur elle en la transformant en angiotensine 1 biologiquement inactive, qui, sous l'action d'une action supplémentaire sans rénine, se transforme en angiotensine active 2. Cette hormone a la capacité de provoquer le spasme des vaisseaux sanguins et ainsi de provoquer une hypertension rénale.

L'angiotensine II active la libération d'aldostérone par le cortex surrénalien. Dans le même temps, une augmentation du taux d'aldostérone dans le sang entraîne une rétention de sodium dans l'organisme (hypernatrémie) et une augmentation de l'excrétion de potassium dans les urines, entraînant ainsi une diminution de la teneur en potassium dans le sang (hypokaliémie). L'activité musculaire diminue, une hypertension artérielle se développe. Le taux d’angiotensine dans le sang est augmenté dans les maladies et affections pathologiques suivantes:

  • - augmentation de la pression artérielle (hypertension rénale);
  • - tumeurs rénales émettant de la rénine.

Le taux d'angiotensine dans le sang est réduit dans les maladies et affections pathologiques suivantes:

  • - Le syndrome de Cohn (Conn) est une maladie rare causée par un adénome (tumeur bénigne) du cortex surrénalien, qui sécrète l'hormone aldostérone;
  • - la déshydratation;
  • - ablation chirurgicale du rein.

Que signifient les résultats des analyses de sang pour l'angiotensine 1 et 2?

L'angiotensine est une hormone responsable de l'augmentation de la pression artérielle par plusieurs mécanismes. Inclus dans le soi-disant RAAS (système rénine-angiotensine-aldostérone).

Chez les personnes souffrant d'hypertension artérielle, on peut noter ce que l'on appelle des périodes d'activité plasmatique de la rénine, qui se manifestent au niveau de la concentration en angiotensine I.

Le rôle de l'angiotensine dans le corps

Le nom du SRAA est dérivé des premières lettres de ses composés constitutifs: rénine, angiotensine et aldostérone. Ces composés sont inextricablement liés les uns aux autres et influencent mutuellement leurs concentrations: la rénine stimule la production d'angiotensine, l'angiotensine augmente la production d'aldostérone, l'aldostérone et l'angiotensine inhibent la libération de rénine. La rénine est une enzyme produite dans les reins, dans les chambres dites glomérulaires.

La production de rénine stimule, par exemple, l'hypovolémie (diminution du volume du sang en circulation) et la diminution de la concentration en ions sodium dans le plasma. La rénine libérée dans le sang agit sur l'angiotensinogène, c'est-à-dire une des protéines plasmatiques principalement produites dans le foie.

La rénine clive l'angiotensinogène en angiotensine I, précurseur de l'angiotensine II. Dans la circulation sanguine pulmonaire, sous l'action d'une enzyme appelée enzyme de conversion de l'angiotensine, l'angiotensine I est convertie en une forme biologiquement active, à savoir l'angiotensine II.

L'angiotensine II remplit de nombreux rôles dans le corps, notamment:

  • stimule la libération d'aldostérone par le cortex surrénalien (cette hormone affecte l'équilibre de l'eau et des électrolytes, ce qui provoque un retard dans le corps des ions sodium et de l'eau, augmentant la libération des ions potassium par les reins, entraînant une augmentation du volume sanguin circulant, c'est-à-dire une augmentation de la volémie et, par conséquent, l'augmentation de la pression artérielle).
  • agit sur les récepteurs situés dans la paroi des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne une réduction des vaisseaux sanguins et une hypertension artérielle.
  • affecte également le système nerveux central, en augmentant la production de vasopressine ou d’hormone antidiurétique.

Taux sanguins d'angiotensine I et d'angiotensine II

La détermination de l'activité rénine plasmatique est une étude menée chez des patients atteints d'hypertension artérielle. L’étude consiste à recevoir du sang veineux du patient après 6-8 heures de sommeil nocturne avec un régime alimentaire contenant 100-120 mmol de sel par jour (il s’agit de l’étude dite sans activation de la sécrétion de rénine).

L’étude sur l’activation de la sécrétion de rénine consiste à analyser le sang des patients après un régime de trois jours avec restriction de la consommation de sel à 20 mmol par jour.

L’évaluation du taux d’angiotensine II dans les échantillons de sang est réalisée à l’aide de méthodes de dosage radioimmunologique.

Le standard de l'étude sans activation de la sécrétion de rénine chez les personnes en bonne santé est d'environ 1,5 ng / ml / heure; dans l'étude après activation, le niveau augmente 3-7 fois.

La croissance de l'angiotensine est observée:

  • chez les personnes souffrant d'hypertension artérielle primitive (c'est-à-dire une hypertension qui se développe indépendamment et il n'est pas possible d'en déterminer les causes), chez ces patients, la mesure du taux d'angotensine peut vous aider à choisir les antihypertenseurs appropriés;
  • avec hypertension maligne;
  • ischémie rénale, par exemple, lors d'un rétrécissement de l'artère rénale;
  • chez les femmes prenant des contraceptifs oraux;
  • tumeurs productrices de rénine.

En ce qui concerne le contenu normal en angiotensine I et en angiotensine II dans le sang, il est respectivement de 11 à 88 pg / ml et de 12 à 36 pg / ml.

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine - qu'est-ce que c'est?

Le rôle de l'hormone angiotensine pour le système cardiovasculaire est ambigu et dépend en grande partie des récepteurs avec lesquels elle interagit. L'effet le plus connu sur les récepteurs du premier type, qui provoque une vasoconstriction, une augmentation de la pression artérielle, contribue à la synthèse de l'hormone aldostérone, laquelle affecte la quantité de sels dans le sang et le volume de sang en circulation.

Caractéristiques hormonales

La formation d'angiotensine (angiotonine, hypertensive) se produit lors de transformations complexes. Le prédécesseur de l'hormone est la protéine angiotensinogène, qui produit principalement le foie. Cette protéine appartient au serpinam, dont la plupart inhibent (inhibent) les enzymes qui décomposent la liaison peptidique entre les acides aminés dans les protéines. Mais contrairement à beaucoup d'entre eux, l'angiotensinogène n'a pas cet effet sur les autres protéines.

La production de protéines augmente sous l'influence des hormones surrénaliennes (principalement des corticostéroïdes), des œstrogènes, des hormones thyroïdiennes, ainsi que de l'angiotensine II, dans laquelle cette protéine est ensuite convertie. L'angiotensinogène n'est-il pas immédiatement: premièrement, sous l'influence de la rénine, qui produit des artérioles des glomérules rénaux en réponse à une diminution de la pression intrarénale, l'angiotensinogène se transforme en la première forme inactive de l'hormone.

Ensuite, il est influencé par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), qui se forme dans les poumons et en sépare les deux derniers acides aminés. Il en résulte un octapeptide actif composé de huit acides aminés, appelé angiotonine II, qui, lorsqu'il interagit avec les récepteurs, a un effet sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux, glandes surrénales et les reins.

Dans le même temps, l'hypertensive exerce non seulement un effet vasoconstricteur et stimule la production d'aldostérone, mais également en grande quantité dans l'une des sections du cerveau, l'hypothalamus, qui augmente la synthèse de la vasopressine, qui affecte l'excrétion d'eau par les reins, contribue à la sensation de soif.

Récepteurs hormonaux

Actuellement, plusieurs types de récepteurs de l'angiotonine II ont été identifiés. Les récepteurs les mieux étudiés sont les sous-types AT1 et AT2. La plupart des effets positifs et négatifs sur l’organisme se produisent lorsque l’hormone interagit avec les récepteurs du premier sous-type. Ils sont situés dans de nombreux tissus, principalement - dans les muscles lisses du cœur, les vaisseaux sanguins et les reins.

Ils affectent le rétrécissement des petites artères des glomérules rénaux, entraînant une augmentation de leur pression, et favorisent la réabsorption (réabsorption) du sodium dans les tubules rénaux. La synthèse de la vasopressine, de l'aldostérone, de l'endothéline-1, du travail de l'adrénaline et de la noradrénaline dépend en grande partie d'eux, ils participent également à la libération de rénine.

Les impacts négatifs incluent:

  • inhibition de l'apoptose - l'apoptose est appelée un processus ajustable, au cours duquel le corps se débarrasse des cellules inutiles ou endommagées, y compris les cellules malignes. L'angiotonine ayant un effet sur les récepteurs du premier type est capable de ralentir leur dégradation dans les cellules de l'aorte et des vaisseaux coronaires;
  • une augmentation de la quantité de «mauvais cholestérol» pouvant déclencher l'athérosclérose;
  • stimulation de la croissance des parois des muscles lisses vasculaires;
  • risque accru de formation de caillots sanguins ralentissant le flux sanguin dans les vaisseaux;
  • hyperplasie de l'intima - épaississement de la paroi interne des vaisseaux sanguins;
  • L’activation du remodelage du cœur et des vaisseaux sanguins, qui se traduit par la capacité de l’organisme à modifier sa structure en raison de processus pathologiques, est l’un des facteurs de l’hypertension artérielle.

Ainsi, lorsque le système rénine-angiotensine est trop actif, ce qui régule la pression artérielle et le volume dans le corps, les récepteurs AT1 ont un effet direct et indirect sur l’augmentation de la pression artérielle. Ils affectent également négativement le système cardiovasculaire, provoquant un épaississement des parois des artères, une augmentation du myocarde et d'autres maladies.

Les récepteurs du deuxième sous-type sont également distribués dans tout le corps, la plupart se trouvant dans les cellules du fœtus; après la naissance, leur nombre commence à diminuer. Certaines études ont suggéré qu'elles avaient un impact significatif sur le développement et la croissance des cellules embryonnaires et qu'elles constituaient un comportement exploratoire.

Il est prouvé que le nombre de récepteurs du deuxième sous-type peut augmenter avec des dommages aux vaisseaux sanguins et autres tissus, une insuffisance cardiaque, une crise cardiaque. Cela a permis de suggérer que l'AT2 est impliqué dans la régénération cellulaire et, contrairement à l'AT1, favorise l'apoptose (mort des cellules endommagées).

Sur cette base, les chercheurs ont suggéré que les effets de l'angiotonine sur les récepteurs du deuxième sous-type étaient directement opposés à ceux de l'organisme par le biais des récepteurs AT1. Suite à la stimulation par AT2, une vasodilatation se produit (dilatation des artères des artères et autres vaisseaux sanguins), une augmentation de la paroi musculaire du cœur est inhibée. L’impact de ces récepteurs sur le corps n’en étant qu’au stade de l’étude, leurs effets ont été peu étudiés.

La réponse du corps aux récepteurs de type 3, situés sur les parois des neurones, ainsi que sur AT4, situés sur les cellules endothéliales, est également presque inconnue et est responsable de l'expansion et de la restauration du réseau de vaisseaux sanguins, de la croissance des tissus et de la guérison après une blessure. En outre, des récepteurs de la quatrième sous-espèce ont été trouvés sur les parois des neurones et, selon les hypothèses, sont responsables des fonctions cognitives.

Le développement des scientifiques dans le domaine médical

À la suite d'années de recherche sur le système rénine-angiotensine, de nombreux médicaments ont été créés, qui visent à obtenir un effet ciblé sur certaines parties de ce système. Les scientifiques ont porté une attention particulière aux effets négatifs sur l'organisme des premiers récepteurs de sous-types, qui ont une grande influence sur le développement de complications cardiovasculaires, et se sont chargés de développer des médicaments destinés à bloquer ces récepteurs. Depuis, il est devenu évident qu’il était ainsi possible de traiter l’hypertension artérielle et de prévenir les complications cardiovasculaires.

Au cours du développement, il est devenu évident que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine sont plus efficaces que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, car ils agissent dans plusieurs directions à la fois et sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique.

Il sépare le système nerveux central et le système circulatoire, protégeant le tissu nerveux des agents pathogènes à diffusion hématogène, des toxines et des cellules du système immunitaire, qui, en raison de défaillances, identifient le cerveau comme un tissu étranger. C'est également une barrière pour certains médicaments destinés à traiter le système nerveux (mais il manque des éléments nutritifs et bioactifs).

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine, qui pénètrent dans la barrière, ralentissent les processus médiateurs qui se produisent dans le système nerveux sympathique. En conséquence, la libération de noradrénaline est inhibée et la stimulation des récepteurs de l'adrénaline qui se trouve dans le muscle lisse vasculaire est réduite. Cela conduit à une augmentation de la lumière des vaisseaux sanguins.

De plus, chaque médicament a ses propres caractéristiques, par exemple, un tel effet sur le corps est particulièrement prononcé dans l'eprossartan, tandis que les effets d'autres inhibiteurs sur le système nerveux sympathique sont contradictoires.

Avec cette méthode, les médicaments bloquent le développement des effets de l'hormone sur le corps par l'intermédiaire des récepteurs du premier sous-type, empêchant ainsi les effets négatifs de l'angiotonine sur le tonus vasculaire, favorisant le développement inverse de l'hypertrophie ventriculaire gauche et réduisant l'hypertension artérielle. L'administration régulière et prolongée d'inhibiteurs entraîne une diminution de l'hypertrophie des cardiomyocytes, de la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire, des cellules mésangiales, etc.

Il convient également de noter que tous les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine se caractérisent par une action sélective, qui vise précisément à bloquer les récepteurs du premier sous-type: ils agissent des milliers de fois plus que l'AT2. De plus, la différence d'influence pour le losartan dépasse mille fois, le valsartan - vingt mille fois.

Avec une augmentation de la concentration en angiotensine, qui s'accompagne d'un blocage des récepteurs AT1, les propriétés protectrices de l'hormone commencent à se manifester. Ils s'expriment en stimulant les récepteurs du deuxième sous-type, ce qui entraîne une augmentation de la lumière des vaisseaux sanguins, un ralentissement de la prolifération cellulaire, etc.

De plus, avec une quantité accrue d'angiotensines des premier et deuxième types, il se forme de l'angiotonine (1-7), qui a également des effets vasodilatateurs et natriurétiques. Il affecte le corps par le biais de récepteurs ATX non identifiés.

Types de drogues

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine sont généralement divisés en fonction de la composition chimique, des caractéristiques pharmacologiques, de la méthode de liaison aux récepteurs. Si nous parlons de la structure chimique, les inhibiteurs peuvent être divisés en types suivants:

  • les dérivés biphényliques du tétrazole (losartan);
  • composés de biphényle de netrazolovye (telmisartan);
  • Composés non biphénylnettrazol (éprosartan).

En ce qui concerne l'activité pharmacologique, les inhibiteurs peuvent être des formes posologiques actives caractérisées par une activité pharmacologique (valsartan). Ou bien être des promédicaments activés après transformation dans le foie (candésartan cilexétil). Certains inhibiteurs contiennent des métabolites actifs (produits métaboliques), dont la présence se caractérise par un effet plus fort et plus durable sur le corps.

Par le mécanisme de liaison, les médicaments sont divisés en ceux qui se lient de manière réversible à des récepteurs (losartan, éprosartan), c’est-à-dire que dans certaines situations, par exemple, lorsque la quantité d’angitensine augmente en réponse à une diminution du sang circulant, les inhibiteurs peuvent être déplacés des sites de liaison. Il existe également de tels médicaments qui se lient de manière irréversible aux récepteurs.

Caractéristiques de la consommation de drogue

On prescrit au patient des inhibiteurs du récepteur de l’angiotensine en présence d’hypertension dans les formes faible et grave de la maladie. La combinaison avec des diurétiques thiazidiques est susceptible d’augmenter l’efficacité des inhibiteurs, c’est pourquoi des médicaments contenant une combinaison de ces médicaments ont été développés.

Les antagonistes des récepteurs ne sont pas des médicaments à action rapide, ils agissent en douceur sur le corps, progressivement, leur effet dure environ une journée. Avec un traitement régulier, un effet thérapeutique prononcé peut être observé deux, voire six semaines après le début du traitement. Vous pouvez les prendre, quel que soit le repas, pour un traitement efficace suffisamment une fois par jour.

Les médicaments ont un effet bénéfique sur les patients, quels que soient leur sexe et leur âge, y compris les patients plus âgés. Le corps est bien toléré par tous les types de ces médicaments, ce qui permet de les utiliser pour le traitement de patients présentant une pathologie cardiovasculaire déjà découverte.

Les antagonistes des récepteurs AT1 ont des contre-indications et des avertissements. Ils sont interdits aux personnes présentant une intolérance individuelle aux composants du médicament, aux femmes enceintes et pendant l’allaitement: ils peuvent provoquer des modifications pathologiques dans le corps du bébé, entraînant sa mort dans l’utérus ou après la naissance (cela a été établi lors d’expérimentations sur des animaux). En outre, ne recommandez pas l'utilisation de ces médicaments pour le traitement des enfants: dans la mesure où les médicaments sont sans danger pour eux, cela n'a pas encore été déterminé.

Avec prudence, les médecins prescrivent des inhibiteurs aux personnes qui ont un volume de sang circulant réduit, ou des tests ont montré une réduction de la quantité de sodium dans le sang. C'est généralement le cas avec un traitement diurétique, si la personne suit un régime sans sel et souffre de diarrhée. Avec prudence, vous devez utiliser le médicament pour le traitement de la sténose aortique ou mitrale, de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Il n'est pas souhaitable de prendre un médicament pour les personnes en hémodialyse (méthode extrarénale de purification du sang en cas d'insuffisance rénale). Si un traitement est prescrit dans le contexte d’une maladie rénale, il est nécessaire de surveiller en permanence la concentration de potassium et de sérum creptinine. Le médicament est inefficace si les tests montrent une augmentation de la quantité d’aldostérone dans le sang.

Angiotensine 2 et régulation de la pression artérielle

L'angiotensine 2 est une protéine qui initie une augmentation de la pression artérielle.

L'ischémie des cellules rénales, ainsi que l'augmentation du tonus du système nerveux autonome sympathique (ANS), initie la synthèse et la sécrétion dans le sang du juxta par les cellules rénales glomérulaires de l'enzyme rénine.

La rénine présente dans le sang divise une autre protéine angiotensinogène (ATG) pour former la protéine angiotensine 1 (AT1), constituée de 10 acides aminés (décapeptide).

Une autre enzyme du sang, APP (enzyme de conversion de l'angiotensine, enzyme de l'angiotensinconvertine (ACE), facteur de conversion du poumon E), clive deux acides aminés de queue de AT1 pour former une protéine de 8 acides aminés (octapeptide) appelée angiotensine 2 (AT2). La capacité de former de l'angiotensine 2 à partir d'AT1 comporte également d'autres enzymes - la chymase, la cathepsine G, la tonine et d'autres protéases à sérine, mais dans une moindre mesure. L'épiphyse du cerveau contient une grande quantité de chymase, qui convertit AT1 en AT2. L'angiotensine 2 est principalement formée d'angiotensine 1 sous l'influence de l'ECA. La formation d'AT2 à partir d'AT1c à l'aide de chymases, de la cathepsine G, de la tonine et d'autres protéases à sérine est appelée un autre moyen de formation de l'AT2. L'ECA est présent dans le sang et dans tous les tissus du corps, mais l'ECA est principalement synthétisé dans les poumons. L'ACE est une kininase, elle décompose donc les kinines, qui dans le corps ont un effet vasodilatateur.

L'angiotensine 2 exerce son effet sur les cellules du corps par le biais de protéines situées à la surface des cellules, appelées récepteurs de l'angiotensine (récepteurs AT). Les récepteurs AT sont de différents types: récepteurs AT1, récepteurs AT2, récepteurs AT3, récepteurs AT4, etc. AT2 a la plus haute affinité pour les récepteurs AT1. Par conséquent, tout d’abord, AT2 entre en association avec les récepteurs AT1. À la suite de cette connexion, des processus entraînant une augmentation de la pression artérielle (PA) se produisent. Si AT2 est élevé et qu'il n'y a pas de récepteurs AT1 libres (non associés à AT2), alors AT2 se lie aux récepteurs AT2, pour lesquels il a une affinité inférieure. La connexion des récepteurs AT2 aux récepteurs AT2 déclenche des processus opposés qui entraînent une diminution de la pression artérielle.

L’angiotensine 2 (AT2) se combine aux récepteurs AT1:

  1. Il exerce un effet vasoconstricteur très fort et prolongé sur les vaisseaux (jusqu'à plusieurs heures), augmentant ainsi la résistance des vaisseaux et, par conséquent, la pression artérielle. En raison de la combinaison d'AT2 avec les récepteurs AT1 des cellules des vaisseaux sanguins, des processus chimiques se déclenchent, entraînant une réduction des cellules musculaires lisses de la gaine moyenne, des vaisseaux étroits (un spasme des vaisseaux se produit), le diamètre interne du vaisseau (lumière du vaisseau) diminue et la résistance du vaisseau augmente. À une dose d'à peine 0,001 mg d'AT2, il peut augmenter la tension artérielle de plus de 50 mm de mercure.
  2. Il initie la rétention de sodium et d'eau dans l'organisme, ce qui augmente le volume de sang en circulation et, par conséquent, la pression artérielle. L'angiotensine 2 agit sur les cellules glomérulaires des glandes surrénales. À la suite de cette action, les cellules de la zone glomérulaire des glandes surrénales commencent à synthétiser et à libérer l’hormone aldostérone (minéralocorticoïde) dans le sang. L'AT2 favorise la formation d'aldostérone à partir de la corticostérone par l'action sur l'aldostérone synthétase. L'aldostérone améliore la réabsorption (absorption) du sodium et, par conséquent, de l'eau des tubules rénaux dans le sang. Cela conduit à:
    • à la rétention d'eau dans le corps, et donc à une augmentation du volume de sang en circulation et à l'augmentation de la pression artérielle qui en résulte;
    • un retard dans le corps de sodium conduit au fait que le sodium entre dans les cellules endothéliales recouvrant les vaisseaux sanguins de l'intérieur. L'augmentation de la concentration de sodium dans la cellule entraîne une augmentation de la quantité d'eau dans la cellule. Les cellules endothéliales augmentent de volume (gonflement, "gonflement"). Cela conduit à un rétrécissement de la lumière du vaisseau. Réduire la lumière du vaisseau augmente sa résistance. Une augmentation de la résistance des vaisseaux augmente la force du rythme cardiaque. En outre, la rétention de sodium augmente la sensibilité du récepteur AT1 à AT2. Cela accélère et améliore l'effet vasoconstricteur de l'AT2. Tout cela conduit à une augmentation totale de la pression artérielle
  3. stimule la synthèse des cellules de l'hypothalamus et leur libération dans le sang de l'hormone antidiurétique vasopressine et les cellules de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) adénohypophyse (hypophyse antérieure). La vasopressine a:
    1. action vasoconstrictrice;
    2. retient l'eau dans le corps, augmentant en raison de l'expansion de la réabsorption intercellulaire des pores (absorption) de l'eau des tubules rénaux dans le sang. Cela conduit à une augmentation du volume sanguin circulant;
    3. améliore l'action vasoconstrictrice des catécholamines (adrénaline, noradrénaline) et de l'angiotensine 2.

    L'ACTH stimule la synthèse des cellules dans la zone de faisceau de la couche corticale du glucocorticoïde surrénalien: cortisol, cortisone, corticostérone, 11-désoxycortisol, 11-déshydrocorticostérone. Le cortisol a les plus grands effets biologiques. Le cortisol n'a pas d'action vasoconstrictrice, mais il améliore l'action vasoconstrictrice des hormones adrénaline et noradrénaline, synthétisées par les cellules de la zone puchalique de la couche corticale des glandes surrénales.

  4. est une kininase, elle décompose donc les kinines, qui dans le corps ont un effet vasodilatateur.

Avec une augmentation du niveau d'angiotensine 2, une sensation de soif, une bouche sèche peut apparaître dans le sang.

Avec des augmentations prolongées du sang et des tissus AT2:

  1. les cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins sont depuis longtemps en état de contraction (contraction). En conséquence, une hypertrophie (épaississement) des cellules musculaires lisses se développe et une formation excessive de fibres de collagène - les parois des vaisseaux sanguins s'épaississent, le diamètre interne des vaisseaux sanguins diminue. Ainsi, l'hypertrophie de la couche musculaire des vaisseaux sanguins, qui s'est développée sous l'influence prolongée d'une quantité excessive d'AT2 dans le sang sur les vaisseaux sanguins, augmente la résistance périphérique des vaisseaux et, par conséquent, la pression artérielle;
  2. pendant longtemps, le cœur est forcé de se contracter avec plus de force pour pomper plus de sang et vaincre la plus grande résistance des vaisseaux spastiques. Cela conduit tout d'abord au développement d'une hypertrophie du muscle cardiaque, à une augmentation de sa taille, à une augmentation de la taille du cœur (plus que celle du ventricule gauche), puis à un épuisement des cellules du muscle cardiaque (myocardiocytes), à leur dystrophie (myocardiodystrophie), entraînant leur mort et leur remplacement par le tissu conjonctif ), qui conduit finalement à une insuffisance cardiaque;
  3. Les spasmes prolongés des vaisseaux sanguins, associés à une hypertrophie de la couche musculaire des vaisseaux sanguins, entraînent une détérioration de l'apport sanguin aux organes et aux tissus. Les reins, le cerveau, la vue et le cœur souffrent principalement d'un apport sanguin insuffisant. Un apport sanguin insuffisant dans les reins pendant longtemps conduit les cellules rénales à un état de dégénérescence (épuisement), de mort et de remplacement par le tissu conjonctif (néphrosclérose, rides du rein), de détérioration de la fonction rénale (insuffisance rénale). Un apport sanguin insuffisant au cerveau entraîne une détérioration des capacités intellectuelles, de la mémoire, de la sociabilité, des performances, des troubles émotionnels, des troubles du sommeil, des maux de tête, des vertiges, une sensation d’acouphène, des troubles sensoriels et d’autres troubles. Apport sanguin insuffisant au coeur - à la maladie coronarienne (angine de poitrine, infarctus du myocarde). Apport sanguin insuffisant à la rétine - déficience visuelle progressive;
  4. la sensibilité des cellules du corps à l'insuline diminue (résistance des cellules à l'insuline) - début de l'apparition et de la progression du diabète de type 2. La résistance à l'insuline entraîne une augmentation de l'insuline dans le sang (hyperinsulinémie). L'hyperinsulinémie prolongée provoque une augmentation persistante de la pression artérielle - hypertension artérielle, car elle entraîne:
    • au sodium et à la rétention d'eau dans le corps - augmentation du volume sanguin circulant, augmentation de la résistance vasculaire, augmentation de la force des contractions cardiaques - augmentation de la pression artérielle;
    • hypertrophie des cellules musculaires lisses vasculaires - augmentation de la résistance périphérique des vaisseaux sanguins - augmentation de la pression artérielle;
    • à la teneur accrue en ions calcium à l'intérieur de la cellule - augmentation de la résistance périphérique des vaisseaux sanguins - augmentation de la pression artérielle;
    • augmenter le tonus du système nerveux autonome sympathique - augmentation de la résistance périphérique des vaisseaux sanguins, augmentation du volume sanguin circulant, augmentation de la force des contractions cardiaques - augmentation de la pression artérielle;

L'angiotensine 2 subit un clivage enzymatique supplémentaire par la glutamylaminopeptidase pour former l'angiotensine 3, constituée de 7 acides aminés. L'angiotensine 3 a un effet moins vasoconstricteur que l'angiotensine 2 et la capacité de stimuler la synthèse de l'aldostérone est plus forte. L'angiotensine 3 est clivée par l'enzyme arginine aminopeptidase en angiotensine 4, constituée de 6 acides aminés.

Groupe pharmacologique - Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (AT1-sous-type)

Les préparations de sous-groupes sont exclues. Activer

Description

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou bloqueurs de la TA1-récepteurs - l'un des nouveaux groupes d'antihypertenseurs. Il combine des médicaments qui modulent le fonctionnement du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’interaction avec les récepteurs de l’angiotensine.

Le SRAA joue un rôle important dans la régulation de la pression artérielle, la pathogenèse de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC), ainsi que dans un certain nombre d'autres maladies. Angiotensines (angio-vasculaires et tensio-stress) - peptides formés dans le corps à partir d'angiotensinogène, qui est une glycoprotéine (alpha2-globuline) du plasma sanguin, synthétisé dans le foie. Sous l'influence de la rénine (une enzyme formée dans l'appareil juxtaglomérulaire des reins), un polypeptide angiotensinogène qui ne possède pas d'activité inhibitrice, est hydrolysé pour former l'angiotensine I, un décapeptide biologiquement inactif qui subit facilement de nouvelles transformations. Sous l'action d'une enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) formée dans les poumons, l'angiotensine I est convertie en un octapeptide - l'angiotensine II, un composé presseur endogène hautement actif.

L'angiotensine II est le principal peptide effecteur du RAAS. Il a un effet vasoconstricteur puissant, augmente le poing rond, provoque une augmentation rapide de la pression artérielle. En outre, il stimule la sécrétion d'aldostérone et, à des concentrations élevées, augmente la sécrétion d'hormone antidiurétique (augmentation de la réabsorption de sodium et d'eau, hypervolémie) et provoque une activation sympathique. Tous ces effets contribuent au développement de l'hypertension.

L'angiotensine II est rapidement métabolisée (la demi-vie est de 12 minutes) avec la participation de l'aminopeptidase A avec la formation de l'angiotensine III et sous l'influence de l'aminopeptidase N - angiotensine IV, qui a une activité biologique. L'angiotensine III stimule la production d'aldostérone par les glandes surrénales, a une activité inotrope positive. L'angiotensine IV serait impliquée dans la régulation de l'hémostase.

Il est connu qu’en plus du débit sanguin systémique du SRAA, dont l’activation entraîne des effets à court terme (tels que vasoconstriction, augmentation de la pression artérielle, sécrétion d’aldostérone), il existe des SRAA (tissulaires) dans divers organes et tissus, notamment: dans le coeur, les reins, le cerveau, les vaisseaux sanguins. L’activité accrue du SRAA tissulaire entraîne des effets à long terme de l’angiotensine II, qui se traduit par des modifications structurelles et fonctionnelles des organes cibles et conduit au développement de processus pathologiques tels que l’hypertrophie du myocarde, la myofibrose, une lésion athéroscléreuse des vaisseaux sanguins du cerveau, des lésions rénales, etc.

Actuellement, il a été démontré que, chez l'homme, outre la voie de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II dépendante de l'ECA, il existe d'autres moyens - avec la participation des chymases, de la cathepsine G, de la tonine et d'autres sérine protéases. Les chymases, ou protéases analogues à la chymotrypsine, sont des glycoprotéines d’un poids moléculaire d’environ 30 000. Les chymases ont une spécificité élevée pour l’angiotensine I. Dans divers organes et tissus, les formes de formation de l’angiotensine II, prédominantes, dépendent de l’ACE. Ainsi, une sérine protéase cardiaque, son ADN et son ARNm ont été détectés dans le tissu myocardique humain. Dans le même temps, la plus grande quantité de cette enzyme est contenue dans le myocarde du ventricule gauche, où la voie de la chymase représente plus de 80%. La formation de l'angiotensine II dépendante de la chiamase est prévalente dans l'interstitium du myocarde, l'adventice et les milieux vasculaires, tandis que l'AEC dépendante - dans le plasma.

L'angiotensine II peut également être formée directement à partir d'angiotensinogène par le biais de réactions catalysées par l'activateur tissulaire du plasminogène, la tonine, la cathepsine G, etc.

On pense que l'activation de voies alternatives pour la formation de l'angiotensine II joue un rôle important dans les processus de remodelage cardiovasculaire.

Les effets physiologiques de l'angiotensine II, à l'instar d'autres angiotensines biologiquement actives, sont réalisés au niveau cellulaire par le biais de récepteurs spécifiques de l'angiotensine.

À ce jour, l’existence de plusieurs sous-types de récepteurs de l’angiotensine a été établie: АТ1, AT2, AT3 et à4 et autres

Chez l'homme, deux sous-types de récepteurs de l'angiotensine II couplés à la protéine G, liés à la membrane, associés à la protéine G ont été identifiés et étudiés de la manière la plus complète: les sous-types d'AT.1 et à2.

AT1-les récepteurs sont localisés dans divers organes et tissus, principalement dans les muscles lisses des vaisseaux sanguins, du cœur, du foie, du cortex surrénalien, des reins, des poumons, dans certaines zones du cerveau.

La plupart des effets physiologiques de l’angiotensine II, y compris des effets indésirables, sont médiés par la TA1-récepteurs:

- vasoconstriction artérielle, y compris vasoconstriction des artérioles glomérulaires rénales (en particulier celles sortantes), augmentation de la pression hydraulique dans les glomérules rénaux,

- augmentation de la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux proximaux,

- la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,

- sécrétion de vasopressine, endothéline-1,

- augmentation de la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques, activation du système sympathique / surrénalien,

- prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, hyperplasie de l'intima, hypertrophie des cardiomyocytes, stimulation des processus de remodelage vasculaire et cardiaque.

Dans l'hypertension dans le contexte d'activation excessive du SRAA, l'AT médiée1-récepteurs, les effets de l’angiotensine II contribuent directement ou indirectement à l’augmentation de la pression artérielle. En outre, la stimulation de ces récepteurs s'accompagne des effets néfastes de l'angiotensine II sur le système cardiovasculaire, notamment du développement d'une hypertrophie du myocarde, d'un épaississement de la paroi artérielle, etc.

Effets de l'angiotensine II médiée par des anticorps2-récepteurs ont été découverts que ces dernières années.

Un grand nombre d'AT2-récepteurs trouvés dans les tissus du fœtus (y compris dans le cerveau). En période postnatale, la quantité de TA2-les récepteurs dans les tissus humains sont réduits. Études expérimentales, en particulier chez des souris chez lesquelles le gène codant pour AT a été perturbé2-les récepteurs suggèrent leur participation aux processus de croissance et de maturation, y compris la prolifération et la différenciation des cellules, le développement des tissus embryonnaires et la formation d'un comportement exploratoire.

AT2-On trouve des récepteurs dans le cœur, les vaisseaux sanguins, les glandes surrénales, les reins, certaines régions du cerveau, les organes reproducteurs, y compris dans l'utérus, les follicules atrezirovanny des ovaires, ainsi que dans les plaies cutanées. Il est montré que le nombre d'AT2-les récepteurs peuvent augmenter avec les lésions tissulaires (y compris les vaisseaux sanguins), l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque. On pense que ces récepteurs pourraient être impliqués dans les processus de régénération tissulaire et de mort cellulaire programmée (apoptose).

Des études récentes ont montré que les effets cardiovasculaires de l'angiotensine II médiés par l'AT2-récepteurs, l'effet opposé provoqué par l'excitation d'au moins1-récepteurs, et sont relativement doux. À la stimulation2-les récepteurs sont accompagnés de vasodilatation, inhibition de la croissance cellulaire, y compris suppression de la prolifération cellulaire (cellules endothéliales et musculaires lisses de la paroi vasculaire, fibroblastes, etc.), inhibition de l'hypertrophie des cardiomyocytes.

Le rôle physiologique des récepteurs de l’angiotensine II du deuxième type (AT2) chez l’homme et leur relation avec l’homéostasie cardiovasculaire n’est pas encore bien comprise.

Des antagonistes hautement sélectifs ont été synthétisés2-récepteurs (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), qui sont utilisés dans les études expérimentales du RAAS.

Les autres récepteurs de l'angiotensine et leur rôle chez l'homme et chez l'animal sont mal compris.

Les sous-types d'AT ont été isolés à partir d'une culture de cellules de mésangium de rat.1-récepteurs - AT1a et à1b, affinités différentes pour les agonistes des peptides de l’angiotensine II (ces sous-types n’étaient pas retrouvés chez l’homme). AT a été isolé du placenta de rat.1s-sous-type de récepteur dont le rôle physiologique n’est pas encore clair.

AT3-des récepteurs ayant une affinité pour l'angiotensine II ont été trouvés sur les membranes des neurones, leur fonction est inconnue. AT4-récepteurs trouvés sur les cellules endothéliales. En interagissant avec ces récepteurs, l'angiotensine IV stimule la libération de l'endothélium de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1. AT4-les récepteurs se trouvent également sur les membranes des neurones, incl. dans l'hypothalamus, vraisemblablement dans le cerveau, ils interviennent dans les fonctions cognitives. Tropic à AT4-Outre l'angiotensine IV, l'angiotensine III possède également des récepteurs.

Des études à long terme sur le RAAS ont non seulement révélé l’importance de ce système dans la régulation de l’homéostasie, le développement de la pathologie cardiovasculaire et l’influence sur la fonction des organes cibles, parmi lesquels le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins et le cerveau, ont également conduit à la création de médicaments. agissant délibérément sur les liens individuels du RAAS.

La base scientifique de la création de médicaments agissant en bloquant les récepteurs de l'angiotensine était l'étude des inhibiteurs de l'angiotensine II. Des études expérimentales montrent que les antagonistes de l'angiotensine II, capables de bloquer sa formation ou son action et donc de réduire l'activité du SRAA, sont des inhibiteurs de la formation d'angiotensinogènes, des inhibiteurs de la synthèse de la rénine, des inhibiteurs de la formation ou de l'activité de l'ACE, des anticorps, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, y compris des composés synthétiques non peptidiques, anticorps bloquants spécifiques1-récepteurs, etc.

Le premier inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II, introduit dans la pratique thérapeutique en 1971, était la saralazine, un composé peptidique de structure similaire à l'angiotensine II. La saralazine a bloqué l'action pressive de l'angiotensine II et abaissé le tonus des vaisseaux périphériques, réduit l'aldostérone plasmatique, abaissé la pression artérielle. Cependant, au milieu des années 70. L’expérience acquise avec la saralazine a montré qu’elle avait les propriétés d’un agoniste partiel et produisait dans certains cas un effet peu prévisible (sous forme d’hypotension excessive ou d’hypertension). Dans le même temps, un effet hypotenseur satisfaisant s'est manifesté dans des conditions associées à un taux élevé de rénine, alors que dans le contexte d'un taux faible d'angiotensine II ou d'une injection rapide, la pression artérielle augmentait. En raison de la présence de propriétés agonistiques, ainsi que de la complexité de la synthèse et de la nécessité d'une administration parentérale, la Saralazine n'a pas été largement appliquée dans la pratique.

Au début des années 90, le premier antagoniste de la TA sélectif non peptidique a été synthétisé.1-récepteur, efficace lorsqu'il est pris par voie orale - losartan, qui a reçu une utilisation pratique en tant qu'agent antihypertenseur.

Actuellement, plusieurs anticorps synthétiques non sélectifs de peptides sont utilisés ou font l'objet d'essais cliniques dans la pratique médicale mondiale.1-bloqueurs - valsartan, irbesartan, candésartan, losartan, telmisartan, éprosartan, medoxomil olmesartan, medoxomil azilsartan, zolarsartan, tazosartan (le zolarsartan et le tazosartan ne sont pas encore enregistrés en Russie).

Il existe plusieurs classifications d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II: par structure chimique, caractéristiques pharmacocinétiques, mécanisme de liaison au récepteur, etc.

Selon la structure chimique des bloqueurs non peptidiques, AT1-les récepteurs peuvent être divisés en 3 groupes principaux:

- les dérivés de biphényl tétrazole: losartan, irbésartan, candésartan, valsartan, tazosartan;

- composés de biphényle nettrazolovye - telmisartan;

- Composés non biphénylnettrazol - éprosartan.

En fonction de la présence d’activité pharmacologique, les anti-AT1-les récepteurs sont divisés en formes de dosage actives et en promédicaments. Ainsi, le valsartan, l'irbésartan, le telmisartan et l'éprosartan possèdent eux-mêmes une activité pharmacologique, alors que le candésartan cilexétil ne devient actif qu'après des transformations métaboliques dans le foie.

En outre, AT1-les bloqueurs diffèrent en fonction de la présence ou de l'absence de métabolites actifs. Les métabolites actifs sont disponibles dans le losartan et le tazosartan. Par exemple, le métabolite actif du losartan - EXP-3174 a un effet plus puissant et plus durable que le losartan (par activité pharmacologique, EXP-3174 dépasse le losartan de 10 à 40 fois).

Selon le mécanisme de liaison au récepteur, les anti-AT1-les récepteurs (ainsi que leurs métabolites actifs) sont divisés en antagonistes compétitifs et non compétitifs de l'angiotensine II. Ainsi, le losartan et l'éprosartan sont liés de manière réversible à l'AT.1-antagonistes compétitifs (c’est-à-dire que, dans certaines conditions, lorsque les taux d’angiotensine II sont augmentés en réponse à une diminution du BCC, ils peuvent être déplacés des sites de liaison), alors que le valsartan, l’irbésartan, le candésartan, le telmisartan et le métabolite actif du losartan EXP −3174 agissent comme des antagonistes non compétitifs et se lient de manière irréversible aux récepteurs.

L'effet pharmacologique de ce groupe de médicaments est dû à l'élimination des effets cardiovasculaires de l'angiotensine II, incl. vazopressorny.

On pense que l'effet antihypertenseur et les autres effets pharmacologiques des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont réalisés de plusieurs manières (une directe et plusieurs par médiation).

Le principal mécanisme d’action des médicaments de ce groupe est associé au blocage de la TA1-récepteurs. Tous sont des antagonistes très sélectifs de l'AT1-récepteurs. Il est démontré que leur affinité pour AT1- dépasse celle de AT2-mille fois aux récepteurs: pour le losartan et l'éprosartan plus de 1 000 fois, le telmisartan - plus de 3 000, l'irbésartan - 8 500, le métabolite actif du losartan EXP - 3174 et le candésartan - 10 000, l'olmésartan - 12, 5 000, valsartan - 20 000 fois.

Au blocus1-Les récepteurs interfèrent avec le développement des effets de l’angiotensine II médiés par ces récepteurs, ce qui empêche l’effet indésirable de l’angiotensine II sur le tonus vasculaire et s’accompagne d’une diminution de la pression artérielle élevée. L'utilisation à long terme de ces médicaments entraîne un affaiblissement des effets prolifératifs de l'angiotensine II sur les cellules musculaires lisses vasculaires, les cellules mésangiales, les fibroblastes, une diminution de l'hypertrophie des cardiomyocytes, etc.

On sait que1-les récepteurs de l'appareil juxtaglomérulaire des reins interviennent dans la régulation de la libération de rénine (selon le principe de la rétroaction négative). Au blocus1-Les récepteurs entraînent une augmentation compensatoire de l'activité de la rénine, une production accrue d'angiotensine I, d'angiotensine II et d'autres.

Dans des conditions de forte teneur en angiotensine II sur le fond du blocage AT1-récepteurs manifestent les propriétés protectrices de ce peptide, réalisées par la stimulation de l'AT2-récepteurs et exprimés en vazodilatatsii, ralentissement des processus prolifératifs, etc.

En outre, dans le contexte d’un taux élevé d’angiotensines I et II, de l’angiotensine (1-7) est formée. L'angiotensine- (1-7) est formée d'angiotensine I sous l'action de l'endopeptidase neutre et d'angiotensine II sous l'action de la prolyl endopeptidase. Il s'agit d'un autre peptide effecteur du RAAS à effet vasodilatateur et natriurétique. Les effets de l’angiotensine (1-7) sont médiés par le soi-disant AT, non encore identifié.x récepteurs.

Des études récentes sur le dysfonctionnement endothélial dans l'hypertension artérielle suggèrent que les effets cardiovasculaires des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine pourraient également être associés à la modulation de l'endothélium et à la production d'oxyde nitrique (NO). Les données expérimentales obtenues et les résultats d'études cliniques individuelles sont plutôt contradictoires. Peut-être dans le contexte du blocus de l'AT1-récepteurs, augmente la synthèse dépendante de l’endothélium et la libération d’oxyde nitrique, ce qui contribue à la vasodilatation, réduit l’agrégation plaquettaire et réduit la prolifération cellulaire.

Ainsi, le blocus spécifique de l’AT1-récepteur vous permet d’obtenir un effet antihypertenseur et organoprotecteur prononcé. Contre le blocus de l'AT1-Les récepteurs ont inhibé les effets indésirables de l'angiotensine II (et de l'angiotensine III, qui présente une affinité pour les récepteurs de l'angiotensine II) sur le système cardiovasculaire et, vraisemblablement, son effet protecteur s'est manifesté (en stimulant l'AT2-récepteurs) et développe également l’effet de l’angiotensine- (1–7) en stimulant l’ATx-récepteurs. Tous ces effets contribuent à la vasodilatation et à l'affaiblissement de l'effet prolifératif de l'angiotensine II vis-à-vis des cellules vasculaires et du coeur.

Antagonistes1-Les récepteurs peuvent pénétrer dans la barrière hémato-encéphalique et inhiber l'activité des processus médiateurs dans le système nerveux sympathique. Blocage des AT présynaptiques1-récepteurs des neurones sympathiques du système nerveux central, ils inhibent la libération de noradrénaline et réduisent la stimulation des récepteurs adrénergiques du muscle lisse vasculaire, ce qui conduit à une vasodilatation. Des études expérimentales montrent que ce mécanisme supplémentaire de l'action vasodilatatrice est plus caractéristique de l'éprosartan. Les données sur l'effet du losartan, de l'irbésartan, du valsartan et d'autres sur le système nerveux sympathique (qui s'est manifesté à des doses dépassant les doses thérapeutiques) sont très contradictoires.

Tous les bloqueurs de récepteurs AT1 agir progressivement, l’effet antihypertensif se développe sans à-coups quelques heures après la prise d’une dose unique et dure jusqu’à 24 heures Avec un usage régulier, un effet thérapeutique prononcé est généralement obtenu 2 à 4 semaines plus tard (jusqu’à 6 semaines).

Les caractéristiques de la pharmacocinétique de ce groupe de médicaments rendent leur utilisation pratique pour les patients. Ces médicaments peuvent être pris indépendamment du repas. Une seule dose suffit pour assurer un bon effet antihypertenseur pendant la journée. Ils sont également efficaces chez les patients de sexe et d’âge différents, y compris les patients âgés de plus de 65 ans.

Des études cliniques ont montré que tous les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine avaient un effet organoprotecteur élevé et antihypertenseur, ainsi qu’une bonne tolérance. Cela permet leur utilisation, avec d'autres médicaments antihypertenseurs, pour le traitement de patients atteints de pathologie cardiovasculaire.

La principale indication d'utilisation clinique des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est le traitement de l'hypertension artérielle de gravité variable. La monothérapie est possible (dans l'hypertension artérielle légère) ou en association avec d'autres antihypertenseurs (dans les formes modérées et sévères).

Actuellement, sur les recommandations de l’OMS / MOG (Société internationale de l’hypertension), la préférence est donnée à la polythérapie. Le plus rationnel des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est leur association avec des diurétiques thiazidiques. L'ajout de diurétiques à faibles doses (par exemple 12,5 mg d'hydrochlorothiazide) améliore l'efficacité du traitement, ce que confirment les résultats d'études multicentriques randomisées. préparations Créé qui comprennent la combinaison - Gizaar (losartan + Hydrochlorothiazide), Ko Diovan (valsartan + Hydrochlorothiazide) Koaprovel (irbésartan + Hydrochlorothiazide), Atacand Plus (candésartan + Hydrochlorothiazide) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazide), etc..

Un certain nombre d'études multicentriques (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) ont montré l'efficacité de l'utilisation de certains antagonistes des TA.1-récepteurs pour CHF. Les résultats de ces études sont ambigus, mais indiquent en général une efficacité élevée et une meilleure tolérance (par rapport aux inhibiteurs de l'ECA).

Les résultats des études expérimentales et cliniques indiquent que les antagonistes des récepteurs AT1-les sous-types empêchent non seulement les processus de remodelage cardiovasculaire, mais provoquent également le développement inverse de l'hypertrophie ventriculaire gauche (LVH). En particulier, il a été montré qu'avec un traitement prolongé au losartan, les patients présentaient une tendance à une diminution de la taille du ventricule gauche de la systole et de la diastole, une augmentation de la contractilité du myocarde. Une régression du HLVH a été observée lors de l'utilisation prolongée de valsartan et d'éprosartan chez des patients atteints d'hypertension artérielle. Certains bloqueurs de récepteurs de sous-type AT1 La capacité à améliorer la fonction rénale a été trouvée, incl. avec néphropathie diabétique, ainsi que des indicateurs de l'hémodynamique centrale en CHF. Jusqu'à présent, les observations cliniques concernant l'effet de ces agents sur les organes cibles sont peu nombreuses, mais les recherches dans ce domaine se poursuivent activement.

Contre-indications à l'utilisation de bloqueurs de l'angiotensine AT1-les récepteurs sont l’hypersensibilité individuelle, la grossesse, l’allaitement.

Les données obtenues lors d'expériences sur des animaux indiquent que les agents qui ont un effet direct sur le RAAS peuvent causer des dommages au fœtus, ainsi que la mort du fœtus et du nouveau-né. L’impact sur le fœtus des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est particulièrement dangereux, car possible développement d’une hypotension, d’une hypoplasie du crâne, d’une anurie, d’une insuffisance rénale et de la mort du fœtus. Indications directes de l'apparition de tels défauts lors de la prise d'un bloqueur de TA1-les récepteurs sont absents; toutefois, les fonds de ce groupe ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse et doivent être interrompus si une grossesse est détectée au cours du traitement.

Il n'y a aucune information sur la capacité des bloqueurs AT1-les récepteurs pénètrent dans le lait maternel des femmes. Toutefois, des expériences sur des animaux ont montré qu'ils pénètrent dans le lait des rates allaitantes (on trouve dans le lait des rats des concentrations importantes non seulement des substances elles-mêmes, mais également de leurs métabolites actifs). À cet égard, les bloqueurs AT1-les récepteurs ne sont pas utilisés chez les femmes qui allaitent et, si nécessaire, le traitement de la mère cesse l’allaitement.

Vous devez vous abstenir d'utiliser ces médicaments en pédiatrie, car leur sécurité et leur efficacité chez les enfants n'ont pas été déterminées.

Pour la thérapie avec les antagonistes des TA1 Les récepteurs de l'angiotensine ont un certain nombre de limitations. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un CBC bas et / ou une hyponatrémie (avec un traitement diurétique, une réduction de l'apport en sel dans l'alimentation, la diarrhée, des vomissements), ainsi que chez les patients subissant une hémodialyse, développement possible d'hypotension symptomatique. Une évaluation du rapport bénéfice / risque est nécessaire chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire due à une sténose bilatérale de l'artère rénale ou à une sténose de l'artère rénale d'un rein unique, car l'inhibition excessive du SRAA dans ces cas augmente le risque d'hypotension grave et d'insuffisance rénale. La prudence s'impose dans les cas de sténose aortique ou mitrale, de cardiomyopathie hypertrophique obstructive. Dans le contexte d'insuffisance rénale, il est nécessaire de surveiller les taux de potassium et de créatinine sérique. Non recommandé chez les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire, car dans ce cas, les médicaments qui suppriment le SRAA sont inefficaces. Les données sur l'utilisation chez les patients atteints d'une maladie hépatique grave (par exemple, une cirrhose) sont insuffisantes.

Les effets indésirables de la prise d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, qui ont été rapportés jusqu'à présent, sont généralement mal exprimés, transitoires et nécessitent rarement un traitement. L'incidence cumulative des effets indésirables est comparable à celle du placebo, comme le confirment les résultats d'études contrôlées par placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont les maux de tête, les étourdissements, la faiblesse générale, etc. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine n'affectent pas directement le métabolisme de la bradykinine, de la substance P ou d'autres peptides et ne provoquent donc pas de toux sèche, apparaissant souvent dans le traitement des inhibiteurs de l'ECA.

Lors de la prise de médicaments de ce groupe, l'hypotension de la première dose n'a pas d'effet, ce qui se produit lors de la prise d'inhibiteurs de l'ECA, et l'annulation soudaine ne s'accompagne pas du développement d'une hypertension de ricochet.

Les résultats d'études multicentriques contrôlées par placebo montrent une efficacité élevée et une bonne tolérance des antagonistes du TA.1-récepteurs de l'angiotensine II. Cependant, leur utilisation est limitée par le manque de données sur les effets à long terme de l'application. Selon les experts de l'OMS / MOG, leur utilisation dans le traitement de l'hypertension artérielle est recommandée en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'ECA, en particulier si des antécédents de toux sont indiqués, provoqués par les inhibiteurs de l'ECA.

Actuellement, de nombreux essais cliniques sont en cours, notamment et multicentrique, consacrés à l’étude de l’efficacité et de la sécurité d’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de leurs effets sur la mortalité, la durée et la qualité de vie des patients et comparés aux médicaments antihypertenseurs et autres dans le traitement de l’hypertension, de l’insuffisance cardiaque chronique, de l’athérosclérose, etc.

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